Decepção na Terapia Celular: O Inesperado Resultado do Estudo Fase 2 da Atara Biotherapeutics em Esclerose Múltipla
Em biotecnologia, resultados negativos também produzem conhecimento. Eles ajudam pesquisadores a revisar hipóteses, compreender melhor os mecanismos das doenças e decidir quais caminhos merecem ser aprofundados — ou abandonados.
Foi o que aconteceu com o ATA188, uma terapia celular experimental desenvolvida pela Atara Biotherapeutics para pessoas com esclerose múltipla progressiva não ativa.
Em 8 de novembro de 2023, a empresa anunciou os resultados da análise primária do estudo clínico de Fase 2 EMBOLD. Apesar dos sinais observados em uma pesquisa anterior, o ATA188 não demonstrou benefício clínico em comparação com placebo.
O resultado representou um revés para o programa. Ao mesmo tempo, trouxe informações importantes sobre os desafios de transformar a relação entre o vírus Epstein-Barr e a esclerose múltipla em uma estratégia terapêutica eficaz.
O que o estudo EMBOLD avaliou
O EMBOLD foi um estudo multinacional, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. A análise primária realizada após 12 meses incluiu 103 adultos com esclerose múltipla primariamente progressiva ou secundariamente progressiva, sem atividade inflamatória recente.
O objetivo principal era verificar se o ATA188 poderia produzir uma melhora confirmada da incapacidade. Essa avaliação foi feita por meio da Expanded Disability Status Scale, ou EDSS, uma escala amplamente utilizada para acompanhar o impacto funcional da esclerose múltipla.
O estudo, entretanto, não atingiu esse objetivo.
A proporção de participantes que apresentou melhora confirmada foi de 6% no grupo tratado com ATA188 e de 16% no grupo placebo. Isso significa que 6% e 16% dos participantes, respectivamente, alcançaram o critério definido pelo protocolo.
Os percentuais não representam uma redução de 6% ou 16% na intensidade da incapacidade de cada pessoa.
Na prática, o resultado não demonstrou benefício clínico do ATA188 em relação ao placebo. Biomarcadores analisados em fluidos biológicos e exames de imagem também não forneceram evidências adicionais favoráveis à eficácia da terapia.
Os dados preliminares de segurança, por outro lado, não identificaram novos sinais de risco associados ao tratamento.
Por que havia expectativa em torno do ATA188
O interesse pelo ATA188 estava relacionado a uma das principais linhas de investigação sobre a origem da esclerose múltipla: a possível participação do vírus Epstein-Barr, conhecido pela sigla EBV.
A esclerose múltipla é uma doença complexa, causada pela interação entre predisposição genética e diferentes fatores ambientais e imunológicos. Segundo a atualização do Atlas de Esclerose Múltipla divulgada em agosto de 2023, aproximadamente 2,9 milhões de pessoas viviam com a doença em todo o mundo.
Estimativas utilizadas por organizações da área sugeriam que cerca de 1 milhão apresentavam formas progressivas, caracterizadas pelo acúmulo gradual de incapacidade.
Nas últimas décadas, diferentes estudos fortaleceram a associação entre a infecção pelo EBV e o desenvolvimento da esclerose múltipla. Pesquisas longitudinais mostraram que a infecção costuma ocorrer antes do aparecimento da doença e está associada a um aumento expressivo do risco.
Isso não significa, contudo, que toda pessoa infectada pelo EBV desenvolverá esclerose múltipla.
O vírus é muito comum na população, enquanto a doença é relativamente rara. Portanto, a infecção parece atuar como uma peça importante de um quebra-cabeça mais amplo, que também envolve genética, características do sistema imunológico e outros fatores ambientais.
A hipótese imunológica por trás da terapia
Pesquisas anteriores identificaram alterações na resposta de células T CD8+ contra antígenos do EBV em pessoas com esclerose múltipla.
As células T CD8+ fazem parte do sistema imunológico e ajudam a reconhecer e eliminar células infectadas. A partir dessas observações, pesquisadores levantaram a hipótese de que reforçar a resposta imunológica contra células que carregam o vírus poderia produzir benefícios clínicos.
Essa ideia deu origem a estudos de imunoterapia adotiva, uma abordagem na qual células imunológicas são preparadas em laboratório e posteriormente administradas ao paciente.
Uma das primeiras estratégias avaliadas foi o ATA190. Nesse tratamento, as células T eram retiradas do próprio paciente, expandidas e estimuladas em laboratório antes de serem reinfundidas. Por utilizar células da própria pessoa, o produto era classificado como autólogo.
O ATA188 seguia uma lógica diferente.
Ele era uma terapia alogênica, produzida a partir de células T de doadores previamente selecionadas por sua capacidade de reconhecer antígenos do EBV. O produto poderia ser fabricado antecipadamente, armazenado e disponibilizado quando necessário.
Por isso, era apresentado como uma terapia “pronta para uso”.
Essa característica oferecia possíveis vantagens logísticas em relação à abordagem autóloga, cuja fabricação precisa ser personalizada para cada paciente. O ATA188, entretanto, não “re-treinava” diretamente as células T da pessoa tratada. Ele fornecia células imunológicas provenientes de doadores.
Os sinais observados no estudo de Fase 1
Antes do EMBOLD, o ATA188 havia sido avaliado em um estudo de Fase 1 aberto, de braço único e com escalonamento de dose.
Estudos desse tipo são importantes para investigar segurança, tolerabilidade, dose e possíveis sinais iniciais de atividade. No entanto, como todos os participantes recebem o tratamento e não existe um grupo comparador, eles não são capazes de demonstrar eficácia com o mesmo grau de confiança de um estudo randomizado e controlado.
Em uma atualização apresentada em 2022, sete dos 24 participantes do estudo haviam alcançado melhora confirmada da incapacidade pela EDSS durante o período inicial ou na extensão aberta.
Outros 13 apresentavam estabilidade na escala, enquanto quatro haviam registrado progressão confirmada da incapacidade.
Entre os cinco participantes com melhora confirmada que permaneciam na extensão do estudo, todos mantinham a resposta, com períodos de acompanhamento que chegavam a 46,5 meses.
A duração dessas respostas despertou interesse. Ainda assim, o número reduzido de participantes e a ausência de placebo impediam concluir que as melhoras tinham sido provocadas pelo ATA188.
Os resultados deveriam ser vistos como exploratórios: eram sinais capazes de gerar uma hipótese, mas não de comprová-la.
O contraste entre a Fase 1 e a Fase 2
O EMBOLD foi desenhado justamente para testar essa hipótese de maneira mais rigorosa.
Ao distribuir os participantes aleatoriamente entre ATA188 e placebo e manter pacientes e pesquisadores sem saber qual tratamento estava sendo administrado, o estudo reduzia a influência de vieses e permitia uma comparação mais confiável.
O resultado foi claramente diferente do sinal observado na Fase 1.
Além de o ATA188 não superar o placebo, a taxa de melhora confirmada no grupo placebo chegou a 16%. Segundo a Atara, esse percentual ficou acima da expectativa previamente considerada pela empresa, situada entre 4% e 6% para pacientes com doença não ativa.
A companhia informou que analisaria o conjunto completo dos dados para tentar compreender essa resposta.
Entretanto, o comunicado inicial não apresentou a fundamentação detalhada da estimativa de 4% a 6%, nem todos os resultados estatísticos necessários para uma avaliação independente. Sem informações sobre características basais, intervalos de confiança, análises de sensibilidade e resultados por subgrupos, era difícil determinar quais fatores poderiam ter influenciado os percentuais observados.
Independentemente da explicação para a resposta no grupo placebo, o dado central permaneceu o mesmo: nas condições avaliadas pelo estudo, o ATA188 não demonstrou benefício clínico.
Segurança favorável não significa eficácia
Os dados preliminares do EMBOLD não revelaram novos sinais de segurança, em concordância com o que havia sido observado anteriormente no programa.
Esse é um resultado relevante, especialmente no desenvolvimento de terapias celulares, que podem apresentar riscos imunológicos e efeitos adversos específicos.
Ainda assim, segurança e eficácia são dimensões diferentes.
Um tratamento pode apresentar tolerabilidade aceitável e, ao mesmo tempo, não produzir o benefício clínico esperado. Da mesma forma, a ausência de novos sinais em um estudo com pouco mais de uma centena de participantes não representa uma comprovação definitiva da segurança em longo prazo.
Eventos raros ou efeitos associados a exposições prolongadas podem exigir populações maiores e períodos mais extensos de acompanhamento.
O que aconteceu com o programa do ATA188
Após conhecer os resultados, a Atara informou que previa interromper o estudo, já que não havia sido observado benefício do tratamento.
A empresa também anunciou uma redução significativa dos gastos relacionados ao ATA188 e uma reorganização de suas prioridades.
Os recursos seriam direcionados principalmente para o desenvolvimento do portfólio de células CAR-T alogênicas e para a execução da parceria ampliada com a Pierre Fabre envolvendo o tabelecleucel, também chamado de tab-cel.
O acordo incluía a futura transferência do pedido de licença de produto biológico nos Estados Unidos, conhecido como Biologics License Application ou BLA.
A Atara projetava que essas medidas poderiam estender sua disponibilidade de caixa para além do terceiro trimestre de 2025. Como ocorre com outras previsões corporativas, essa estimativa era uma declaração prospectiva, sujeita a riscos financeiros, regulatórios e operacionais — e não uma garantia.
O fracasso do ATA188 enfraquece a relação entre EBV e esclerose múltipla?
Não necessariamente.
O resultado negativo do EMBOLD mostra que o ATA188, na dose, duração, população e condições avaliadas, não produziu o benefício clínico esperado.
Isso não significa que o EBV deixou de ser relevante para a esclerose múltipla.
Uma hipótese sobre a origem de uma doença e uma estratégia específica de tratamento são questões relacionadas, mas não equivalentes. Mesmo quando um fator participa do desenvolvimento da doença, bloqueá-lo ou eliminar determinadas células em uma fase mais avançada pode não ser suficiente para reverter os danos já estabelecidos.
Também é possível que o mecanismo de ação proposto não tenha sido alcançado de maneira adequada, que apenas determinados grupos de pacientes possam responder ou que os desfechos e o período de acompanhamento não tenham capturado algum efeito biológico.
Essas possibilidades precisam ser testadas, e não presumidas.
A evidência epidemiológica e mecanística que relaciona o EBV à esclerose múltipla deve, portanto, ser avaliada de forma independente do sucesso ou fracasso de uma intervenção específica.
Por que resultados negativos também fazem a ciência avançar
O resultado do EMBOLD é decepcionante para pacientes, pesquisadores e investidores que acompanhavam o desenvolvimento da terapia. Mas estudos negativos não são estudos inúteis.
Eles ajudam a evitar que recursos sejam direcionados indefinidamente para estratégias sem benefício demonstrado. Também permitem revisar mecanismos de ação, critérios de seleção dos participantes, doses, duração do tratamento e adequação dos desfechos clínicos.
No caso do ATA188, a diferença entre os resultados exploratórios da Fase 1 e os dados controlados da Fase 2 reforça uma lição central do desenvolvimento clínico: sinais observados em estudos pequenos e sem grupo comparador precisam ser confirmados em pesquisas maiores e metodologicamente mais rigorosas.
É justamente essa etapa de confirmação que separa uma hipótese promissora de uma terapia realmente eficaz.
Uma compreensão mais completa do EMBOLD ainda dependeria da divulgação detalhada dos dados, incluindo análises estatísticas, características dos participantes no início do estudo, resultados por subgrupos e informações específicas sobre os biomarcadores avaliados.
Enquanto isso, a investigação sobre o papel do EBV na esclerose múltipla continua. O fracasso de uma terapia não encerra uma linha científica inteira — mas ajuda a indicar quais perguntas precisam ser reformuladas.
A GennomX continuará acompanhando novas apresentações do estudo EMBOLD e os avanços na busca por estratégias capazes de modificar a evolução da esclerose múltipla progressiva.