Ozempic e Uma Revolução no Tratamento da Obesidade: A Era Dourada dos Agonistas GLP-1

Ozempic e Uma Revolução no Tratamento da Obesidade: A Era Dourada dos Agonistas GLP-1

Poucos medicamentos ganharam tanta visibilidade em 2023 quanto Ozempic, Trulicity, Victoza e Mounjaro. Inicialmente conhecidos por seu papel no controle do diabetes tipo 2, esses produtos passaram a ocupar também o centro das discussões sobre obesidade, saúde cardiovascular e inovação farmacêutica.

O interesse não surgiu por acaso. Além de ajudarem a controlar a glicose, alguns desses medicamentos promovem reduções expressivas do peso corporal. A popularidade, porém, também trouxe confusão: produtos diferentes passaram a ser tratados como equivalentes, indicações regulatórias foram misturadas e resultados de estudos clínicos, muitas vezes, são generalizados além do que os dados permitem concluir.

Para compreender essa nova geração de tratamentos, é necessário olhar além dos nomes comerciais e distinguir substâncias ativas, doses, indicações e populações estudadas.

Como funcionam os medicamentos que atuam sobre as incretinas?

Ozempic, Trulicity, Victoza e outros medicamentos da mesma família atuam sobre o chamado sistema das incretinas.

As incretinas são hormônios liberados pelo intestino após a alimentação. Entre suas funções está sinalizar ao organismo que é hora de responder à chegada dos nutrientes.

Os agonistas do receptor de GLP-1 imitam a ação de uma dessas incretinas, o peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1. De maneira geral, esses medicamentos:

- aumentam a secreção de insulina quando a glicose está elevada;
- reduzem a liberação de glucagon, hormônio que favorece o aumento da glicemia;
- retardam, em diferentes graus, o esvaziamento do estômago;
- aumentam a sensação de saciedade;
- diminuem a ingestão calórica.

A expressão “dependente da glicose” é importante. Ela significa que o estímulo à liberação de insulina ocorre principalmente quando os níveis de glicose estão aumentados.

A tirzepatida, princípio ativo de Mounjaro e Zepbound, atua de maneira um pouco diferente. Ela é um agonista duplo dos receptores de GIP e GLP-1, combinando a ação sobre duas vias hormonais relacionadas ao metabolismo.

Perder peso não é apenas um “efeito colateral”

A redução de peso associada aos agonistas de GLP-1 é frequentemente descrita como um efeito colateral. Essa definição, no entanto, é incompleta.

A perda de peso é um efeito farmacológico conhecido dessas moléculas. Ela resulta de mecanismos como o aumento da saciedade, a redução do apetite e a menor ingestão de calorias.

Em medicamentos desenvolvidos especificamente para o controle crônico do peso, como Wegovy, Saxenda e Zepbound, esse efeito não é secundário. Ele representa o principal objetivo do tratamento.

Isso não significa que todos os medicamentos da classe sejam automaticamente indicados para obesidade. A aprovação de cada produto depende da formulação, da dose utilizada, dos estudos realizados e da população avaliada.

Mesma molécula não significa mesmo produto

Uma das principais fontes de confusão está no fato de que diferentes medicamentos podem conter a mesma substância ativa.

Ozempic e Wegovy, por exemplo, contêm semaglutida e são fabricados pela Novo Nordisk. Mounjaro e Zepbound contêm tirzepatida e são produzidos pela Eli Lilly.

Apesar disso, esses produtos não devem ser tratados como versões livremente intercambiáveis.

As doses podem ser diferentes, assim como:

- as indicações aprovadas;
- os esquemas de tratamento;
- as populações estudadas;
- os objetivos terapêuticos;
- as evidências disponíveis para cada produto.

Na prática, a aprovação regulatória não se aplica apenas à molécula. Ela considera o medicamento em sua apresentação, dose e contexto de uso específicos.

Ozempic: semaglutida para diabetes tipo 2

Ozempic é uma formulação injetável semanal de semaglutida.

Atualmente, o medicamento é indicado nos Estados Unidos para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2. Também possui indicação para reduzir o risco de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal em adultos com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida.

Estudos anteriores já identificaram possíveis benefícios renais. Até o momento, entretanto, Ozempic ainda não possui uma indicação regulatória específica para doença renal.

Seu uso com o objetivo exclusivo de emagrecimento permanece off label, isto é, fora da indicação descrita na bula. Os principais estudos voltados à obesidade utilizam semaglutida na dose de 2,4 mg, comercializada como Wegovy.

Rybelsus: a semaglutida em comprimido

Rybelsus é a formulação oral da semaglutida aprovada para o tratamento do diabetes tipo 2.

Sua administração exige alguns cuidados. O comprimido deve ser tomado em jejum, com uma pequena quantidade de água pura. Depois disso, é necessário aguardar pelo menos 30 minutos antes de consumir alimentos, bebidas ou outros medicamentos por via oral.

A bula prevê formas específicas de transição entre Rybelsus 14 mg e Ozempic 0,5 mg. Não existe, porém, uma equivalência oral estabelecida para Ozempic 1 mg.

Rybelsus não é aprovado para o tratamento da obesidade nem para a redução do risco cardiovascular.

Wegovy: semaglutida desenvolvida para o controle do peso

Wegovy também contém semaglutida, mas foi desenvolvido e estudado especificamente para o controle crônico do peso.

O medicamento é administrado uma vez por semana e deve ser associado a uma dieta com redução calórica e ao aumento da atividade física.

Em adultos, é indicado para pessoas com:

- índice de massa corporal igual ou superior a 30 kg/m²; ou
- índice de massa corporal igual ou superior a 27 kg/m², acompanhado de pelo menos uma condição de saúde relacionada ao peso.

Entre adolescentes a partir dos 12 anos, a indicação considera a presença de obesidade, definida por índice de massa corporal igual ou superior ao percentil 95 para idade e sexo.

O que mostram os estudos com Wegovy?

No estudo STEP 1, realizado com adultos sem diabetes, a semaglutida 2,4 mg levou a uma redução média de 14,9% do peso corporal após 68 semanas. No grupo placebo, a redução foi de 2,4%.

Entre adolescentes, o estudo STEP TEENS apresentou uma redução média de 16,1% no índice de massa corporal.

Essa distinção é importante: o resultado se refere à variação do IMC, e não necessariamente a uma redução de 16% do peso corporal.

O estudo SELECT e a proteção cardiovascular

Publicado em 2023, o estudo SELECT amplia o interesse pela semaglutida ao investigar seus efeitos cardiovasculares em pessoas sem diabetes.

O ensaio avaliou adultos com sobrepeso ou obesidade e doença cardiovascular estabelecida. A semaglutida 2,4 mg esteve associada a uma redução relativa de 20% na ocorrência de eventos cardiovasculares maiores.

O resultado é relevante, mas ainda deve ser apresentado como evidência proveniente de um ensaio clínico. Neste momento, o benefício não faz parte da indicação cardiovascular aprovada de Wegovy.

Essa separação entre “resultado de estudo” e “indicação de bula” é fundamental para interpretar corretamente as novidades da indústria farmacêutica.

Trulicity: dulaglutida para adultos e crianças com diabetes

Trulicity contém dulaglutida e é administrado uma vez por semana.

O medicamento é indicado para o tratamento do diabetes tipo 2 em adultos e crianças a partir dos 10 anos. Também possui indicação para reduzir eventos cardiovasculares maiores em adultos com doença cardiovascular estabelecida ou com múltiplos fatores de risco cardiovascular.

Doses de até 4,5 mg estão associadas à redução de peso em pessoas com diabetes. Ainda assim, Trulicity não é aprovado para o tratamento da obesidade.

Victoza e Saxenda: duas aplicações da liraglutida

Victoza e Saxenda contêm liraglutida, mas apresentam doses e objetivos terapêuticos diferentes.

Victoza

Victoza utiliza liraglutida em doses de até 1,8 mg ao dia e é indicado para o tratamento do diabetes tipo 2 em pacientes a partir dos 10 anos.

Sua indicação cardiovascular aplica-se apenas a adultos com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida.

O estudo LEADER também identificou resultados renais relevantes. Esses achados, entretanto, são desfechos secundários e não correspondem a uma indicação específica para o tratamento de doença renal.

Saxenda

Saxenda contém liraglutida em dose de até 3 mg ao dia e foi desenvolvido para o controle crônico do peso.

Em um dos principais estudos com adultos sem diabetes, a redução média do peso foi de aproximadamente 8% após 56 semanas. Entre os participantes que receberam placebo, a redução foi de 2,6%.

Nos estudos com adolescentes, a avaliação é baseada principalmente na variação do IMC. Entre os tratados com Saxenda, 43,3% apresentaram redução de pelo menos 5% no índice de massa corporal.

Semaglutida ou liraglutida: o que mostra o STEP 8?

O estudo STEP 8 compara diretamente semaglutida 2,4 mg e liraglutida 3 mg em adultos sem diabetes.

Após 68 semanas, a redução média do peso corporal foi de:

- 15,8% com semaglutida;
- 6,4% com liraglutida.

O resultado indica maior redução média de peso com a semaglutida nas condições específicas daquele estudo. Como em qualquer comparação clínica, a interpretação deve considerar as doses, a duração do tratamento e o perfil dos participantes avaliados.

Byetta e Bydureon: o papel histórico da exenatida

Byetta contém exenatida de ação imediata e foi o primeiro agonista do receptor de GLP-1 aprovado pela FDA.

O medicamento é utilizado em adultos com diabetes tipo 2 e deve ser administrado duas vezes ao dia, antes das duas principais refeições.

Embora possa estar associado à redução de peso, Byetta não possui indicação para obesidade.

Bydureon BCise também contém exenatida, mas utiliza uma formulação de liberação prolongada. É administrado semanalmente e está aprovado para adultos e pacientes pediátricos a partir dos 10 anos com diabetes tipo 2.

Mounjaro: a chegada da tirzepatida

Mounjaro contém tirzepatida, um agonista duplo dos receptores de GIP e GLP-1.

O medicamento é indicado para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes tipo 2.

No estudo SURPASS-2, a tirzepatida promoveu reduções maiores da hemoglobina glicada e do peso corporal do que a semaglutida 1 mg.

Essa comparação, contudo, possui limites importantes. O estudo não utilizou semaglutida 2 mg nem a dose de 2,4 mg empregada no Wegovy para o controle do peso.

Por isso, o SURPASS-2 não deve ser interpretado como uma comparação direta entre Mounjaro e Wegovy.

Zepbound: a nova tirzepatida para o controle do peso

Em novembro de 2023, a FDA aprovou Zepbound para o controle crônico do peso em adultos com obesidade ou com sobrepeso acompanhado de pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso.

O produto também contém tirzepatida, mas sua indicação é diferente daquela de Mounjaro.

No estudo SURMOUNT-1, a dose de 15 mg levou a uma redução média próxima de 21% do peso corporal após 72 semanas em adultos sem diabetes.

O número ganhou grande repercussão, mas não deve ser generalizado para todas as doses ou para todos os grupos de pacientes. O resultado corresponde a uma dose, uma população e um desenho de estudo específicos.

Até agora, não existe uma comparação direta publicada entre Zepbound e Wegovy.

O que ainda está sendo investigado?

A tirzepatida também está sendo estudada em diferentes condições cardiometabólicas, incluindo desfechos cardiovasculares e insuficiência cardíaca.

Um dos estudos mais aguardados é o SURMOUNT-MMO, desenvolvido para avaliar morbidade e mortalidade em pessoas com obesidade. Ao contrário de algumas previsões divulgadas, os resultados não são esperados para o final de 2024, mas para um período posterior.

A Novo Nordisk, por sua vez, conduz o estudo FLOW, que avalia semaglutida 1 mg em pessoas com diabetes tipo 2 e doença renal crônica.

Em 2023, o estudo foi interrompido precocemente por eficácia após recomendação de um comitê independente. Os resultados completos, entretanto, ainda não estão disponíveis.

A empresa também desenvolve o IcoSema, uma combinação semanal experimental de insulina icodec e semaglutida para o tratamento do diabetes tipo 2.

Por que a adesão ao tratamento continua sendo um desafio?

Mesmo diante de resultados expressivos, a eficácia observada em um ensaio clínico não garante que todos os pacientes conseguirão manter o tratamento na vida real.

Entre as principais barreiras estão:

- náuseas e outros efeitos gastrointestinais;
- custo elevado;
- limitações de cobertura por planos de saúde;
- falta do produto no mercado;
- necessidade de tratamento prolongado;
- desconforto ou aversão às injeções.

A interrupção do medicamento também pode levar à recuperação de uma parcela considerável do peso perdido.

Esse fenômeno reforça uma mudança importante na forma de compreender a obesidade: em muitos casos, ela precisa ser tratada como uma condição crônica, e não como um problema resolvido por uma intervenção pontual.

A corrida pelos medicamentos orais

A preferência de muitos pacientes por comprimidos estimula uma nova frente de competição na indústria farmacêutica.

A Novo Nordisk avalia a semaglutida oral de 25 mg no estudo OASIS 4.

A Pfizer interrompeu o desenvolvimento de uma formulação de danugliprona administrada duas vezes ao dia devido a problemas de tolerabilidade. A companhia agora avalia uma versão de liberação modificada para administração diária.

Ainda não existem evidências de que essa nova formulação provocará menos efeitos adversos.

A AstraZeneca e outras empresas também avançam no desenvolvimento de candidatos orais, buscando combinar eficácia, conveniência e melhor tolerabilidade.

Um mercado que movimenta acordos bilionários

O crescimento do segmento de obesidade e doenças metabólicas desencadeia uma onda de aquisições, licenciamentos e parcerias.

Em dezembro de 2023, a Roche anunciou um acordo definitivo para adquirir a Carmot Therapeutics por US$ 2,7 bilhões em pagamento inicial, além de possíveis valores adicionais. A transação, entretanto, ainda não foi concluída.

A AstraZeneca licenciou da chinesa Eccogene o candidato oral ECC5004.

Novo Nordisk e Eli Lilly também realizam transações para ampliar seus portfólios em obesidade e doenças cardiometabólicas.

Esse movimento demonstra o tamanho das expectativas em torno do setor. Mas expectativas de mercado não substituem evidências clínicas.

Valorização das ações não é comprovação científica

Resultados financeiros, aquisições bilionárias e aumentos no valor de mercado das empresas podem indicar confiança dos investidores. Eles não demonstram, por si só, que um medicamento será seguro, eficaz ou bem-sucedido.

Produtos experimentais ainda precisam passar por estudos adequadamente controlados e demonstrar:

- eficácia clinicamente relevante;
- segurança aceitável;
- relação favorável entre benefícios e riscos;
- consistência dos resultados;
- viabilidade de uso na população pretendida.

Até que essas etapas sejam concluídas, projeções comerciais devem ser tratadas como expectativas, não como comprovação terapêutica.

Uma transformação real, mas que exige cautela

Os agonistas do receptor de GLP-1 e a tirzepatida representam alguns dos avanços mais importantes do momento no tratamento do diabetes tipo 2 e da obesidade.

Os resultados obtidos nos estudos clínicos estão mudando a percepção sobre o controle do peso e estimulando uma das áreas mais competitivas da indústria biofarmacêutica.

Ao mesmo tempo, não existe um único medicamento ideal para todas as pessoas. A escolha do tratamento deve considerar o diagnóstico, as condições de saúde associadas, as contraindicações, os efeitos adversos, o custo, a disponibilidade e os objetivos individuais.

Esses medicamentos também não eliminam a importância das intervenções de estilo de vida. Alimentação, atividade física e acompanhamento profissional continuam fazendo parte do cuidado.

A era das incretinas abre novas possibilidades para a medicina metabólica. Seu verdadeiro impacto, no entanto, dependerá não apenas de resultados impressionantes nos ensaios clínicos, mas da capacidade de transformar inovação científica em tratamentos seguros, acessíveis e sustentáveis no mundo real.